La evidencia es escasa, la prescripción es global
Los titulares de múltiples páginas acerca de la ¨trombosis¨ generada por el COVID-19 inundaron las redes sociales desde mediados de marzo. A pesar de los encabezados, la mayoría de los clínicos quedamos con la interrogante ¿Cómo tratamos esta complicación?
En relación a esto, el uso irracional de medicamentos como la aspirina y otros anticoagulantes ha sido un punto débil en algunas guías de tratamiento para el COVID-19 y la práctica clínica de médicos alrededor del mundo, llevando a múltiples recomendaciones erróneas acerca del uso de agentes anticoagulantes.
De manera que, hoy estudiaremos las bases fisiopatológicas de esta complicación aparentemente muy frecuente y la evidencia actual respecto al daño endotelial en el COVID-19.
Fisiopatología
La patogenia de la disfunción endotelial se origina desde la entrada del COVID-19 usando la molécula ACE-2. Al usar esta proteína de superficie de membrana, se inhibe la conversión de angiotensina II a angiotensina 1-7 la cual provoca 2 efectos:
- Vasoconstricción mediada por la angiotensina II, permitiendo el contacto de la capa subendotelial con componentes del plasma circulante. Por otro lado, la angiotensina 1-7 no ejerce su efecto vasodilatador y protector sobre el endotelio.
- La migración leucocitaria es estimulada por la expresión de proteínas proinflamatorias sintetizadas por el epitelio alveolar, provoca la expresión de la molécula P-selectina. La encargada del rodamiento de monocitos y neutrófilos circulantes con la consecuente migración al sitio de lesión de estas células inflamatorias.
La migración leucocitaria inflamatoria abre el endotelio hasta la membrana subendotelial, expone el colágeno de la membrana subepitelial a los componentes del plasma y las plaquetas que circulan en él; lo cual ocasiona la adhesión directa del factor de von Willebrand al colágeno y activación de la cascada de coagulación.
El otro efecto de la P-selectina es que permite a las plaquetas circundantes unirse al endotelio de una forma similar a la de los leucocitos. El citoesqueleto de las plaquetas sufre cambios de conformación que le obligan a secretar productos de los gránulos-alfa y extendiendo su superficie liberando: Ac. aranquidónico, esfingo-1-fosfato, trombospondina, activador de plaquetas, serotonina, tromnboxano A2 y vasopresina.
Las plaquetas se ¨activan¨ y sufren cambios conformacionales en sus receptores principales: GBIIb/IIIa, expresión de ligando CD40 y síntesis de CD40 soluble Y CD40 expresado en la membrana; todo esto aumenta su afinidad entre ellas y el factor de von Willebrand.
El colágeno expuesto desencadena la cascada de la coagulación, activando el factor V, convirtiendo la protrombina en tromboplastina, permitiendo la adhesión de fibras de fibrina en el endotelio.
Lo anterior descrito, se origina en todo proceso inflamatorio hasta cierto punto. Pero en biopsias realizadas a pacientes con COVID-19 severo y moderado se ha observado que la entrada viral por el ACE-2 predispone a un estado localizado propenso a generar trombosis, diferenciándose de la patología Coagulación Intravascular Diseminada (o CID), en el principio que se restringe al endotelio pulmonar.
A su vez, recientemente se han encontrado la presencia de componentes virales dentro de células endoteliales, lo cual nos hace sospechar que este proceso está agravado por infección viral directa del endotelio.
El SARS-CoV-2 infecta inicialmente el epitelio alveolar, siguiendo el curso de la enfermedad se teoriza que una célula infectada por SARS-CoV-2 origina por medio de su maquinaria genética a 4 viriones, los cuales después son liberados al intersticio, pudiendo ser captados por los fagocitos circundantes, pero también por las células endoteliales.
En la superficie de las células endoteliales se realiza la conversión de angiotensina II a Angiotensina 1-7 y angiotensina I a angiotensina 1-9, ambos productos que en ocasiones normales provoca vasodilatación en el endotelio, evitando el contacto de componentes plasmáticos que desencadenarían inflamación y formación de tapones plaquetarios. En el COVID-19, estas células presentan ¨down-regulation¨ de la enzima ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina 2, se interioriza en la célula), encargada del desdoblamiento del potente vasoconstrictor angiotensina II, consecuentemente se acumula esta molécula y se perpetúa la vasoconstricción, favoreciendo la migración leucocitaria, inflamación del intersticio alveolar, formación de tapones plaquetarios y trombos.
A este proceso le llamamos endotelitis vírica, a medida que infección se propaga en todo el pulmón, la disfunción endotelial ocasiona microhemorragias, fibrosis, disminución del coeficiente V/Q, eventos trombóticos locales, un ambiente oxidativo que retroalimenta el mecanismo patológico hasta llegar a isquemia, necrosis y piroptosis.
Evidencia actual
Hay poca evidencia respecto a:
- El impacto del recuento plaquetario en el curso de la enfermedad
- Riesgo de hemorragia
- Beneficio de profilaxis antitrombótica
Cabe destacar que, el tiempo de protrombina se prolongó 15.2 segundos +/- 5 segundos en 449 pacientes en un estudio en China (Tang, 2020), en el mismo estudio por análisis multivariado se asoció la tasa de mortalidad a 28 días con el tiempo de protrombina.
El recuento plaquetario disminuido (<150 x 109 células/L), tiende a verse entre 70-95% de los casos, pero solamente se ha encontrado niveles menores (<100 x 109 células/L) en 5% de los casos, por lo cual parece no ser indicador de mal pronóstico.
También, se han publicado muchos resultados de biopsias de varios tejidos incluyendo pulmón, riñón y tejido mesentérico en los cuales se han encontrado apoptosis e infiltrado monoclonal en el subendotelio vascular de dichos tejidos, apreciándose inclusiones víricas a la microscopía electrónica.
Los hallazgos en estudios pulmones de pacientes sometidos a examinación post-mortem son patrones histológicos de congestión capilar severa, membranas hialinas y daño alveolar difuso.
Por otro lado, en un estudio de corte transversal publicado en la revista The Lancet, los autores exploran la concentración de marcadores endoteliales y de coagulación ante la sospecha de complicaciones trombóticas y microvasculares y encontraron ¨evidencia bioquímica de endoteliopatía y activación plaquetaria¨ (Tabla 1). Los resultados estadísticamente significativos fueron los siguientes:
Así mismo, resulta interesante el hecho de haber encontrado actividad aumentada de Factor de von Willebrand aún en pacientes no ingresados en la UCI, hallazgo que nos sugiere que el fenómeno de coagulopatía tiene lugar previo al inicio de la severidad de un paciente.
El dímero-D nos indica un mecanismo fibrinolítico en curso, en pacientes ingresados en UCI se encuentran valores muy elevados sobre la media, pero no en pacientes con COVID-19 moderado ni tampoco en asintomáticos, por consiguiente es factible usar al dímero-D como un marcador de severidad en la práctica clínica y seguir con los estudios respecto a este parámetro.
En una serie de 26 pacientes (Su et al. 2020) diagnosticados de COVID-19 que sufrieron lesión renal aguda, la examinación post-mortem reveló ¨estancamiento de eritrocitos en el lumen glomerular y de capilares peritubulares sin plaquetas, fragmentos eritrocitarios o de fibras de fibrina.
De manera que estos hallazgos nos sugieren que el daño endotelial se restringe localmente al tejido afectado (aunque puede afectar endotelio intestinal, pulmonar y renal), contrastando con el estadio protrombótico hipotetizado al inicio de la pandemia que sugería un fenómeno de CID; pero también la viremia puede alcanzar niveles sistémicos significativos que originarían una falla endotelial multiorgánica.
Práctica Clínica / Manejo
Aún hay poca evidencia al respecto del tratamiento y cada caso debe ser individualizado. Múltiples sugerencias, guías de consenso y protocolos de investigación acerca del tratamiento se han publicado.
Es importante acotar que, una revisión publicada por CEBM reportan que no hay evidencia de ensayos clínicos que demuestren eficacia de ningún tipo de profilaxis o tratamiento para las complicaciones trombóticas.
Por otro lado, en estudios retrospectivos de estudios no aleatorizados en el cuales múltiples formas y dosis de anticoagulantes fueron prescritos en diferentes estadios de la enfermedad en pacientes hospitalizados en la ciudad de Nueva York, se asoció un aumento en el índice de sobre vida en los pacientes que se encontraban con ventilación mecánica y fueron tratados con anticoagulantes. Pero paradójicamente la tasa de ventilación mecánica aumentaba en pacientes tratados con anticoagulantes.
El consenso francés sugiere que los pacientes sean estratificados según el riesgo que tengan basados a la concentración de dímero-D y tiempo de protrombina.
También, las guías actuales recomiendan usar profilaxis para prevenir la trombosis de vasos largos en pacientes con factores de riesgo (pacientes encamados, historia de tabaquismo, coagulopatías de base, uso de anticoagulantes previos, trombosis venosa).
Por lo tanto, se debe usar dosis bajas de heparina de bajo peso molecular como profilaxis, y tratamiento con heparina de bajo peso molecular en dosis completa con monitorización de anti-Factor Xa como tratamiento de coagulopatías. Todo esto ante la sospecha de un paciente que esté presentando disfunción endotelial.
Hasta el momento, hay más de 74 ensayos clínicos investigando el uso de anticoagulantes en el COVID-19, de especial importancia el ensayo clínico LEAD COVID-19 (1080 participantes estudiando aspirina y vitamina D), y el estudio Full Dose Heparin Vs. Prophylactic Or Intermediate Dose Heparin in High Risk COVID-19 Patients (triple ciego, 308 participantes usando enoxaparina). Todos los estudios respecto a esta temática se encuentran aún en fase de reclutamiento o de prueba, por lo que cabe esperar los resultados para modificar las guías y la conducta terapéutica.
Este artículo fue enviado por el Dr. Salvador Terán. Puedes leer más artículos médicos interesantes en su página: teranmed.com
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