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Fosforegulación de la Proteína RNF43: posible diana terapéutica contra el cáncer de colon

Fosforegulación de la Proteína RNF43 posible diana terapéutica contra el cáncer de colon

Según un reciente estudio publicado en la revista Nature, una proteína llamada RNF43 pierde su función protectora contra el cáncer al desfosforilarse. Los datos obtenidos por los investigadores demuestran que la alteración en la función de esta proteína juega un papel importante en la carcinogénesis. Este descubrimiento sugiere que RNF43 podría constituir un objetivo terapéutico contra las neoplasias malignas, en especial el cáncer de colon.

Según la Sociedad Americana contra el cáncer (ASC) el cáncer colorrectal es el tercer tipo de neoplasia maligna que se diagnostica con más frecuencia tanto en los hombres como en las mujeres en los Estados Unidos. El conocer la fisiopatología de la formación de estos tumores, incluyendo a las proteínas y vías de señalización implicadas puede permitir el desarrollo de medicamentos más eficaces en el futuro.

El papel de la proteína RNF43 y las vías de señalización Wnt

Esta proteína llamada RNF43 funciona como supresor de tumores. La mutación de RNf43 se observa en muchos cánceres, particularmente en las neoplasias malignas de colon. La proteína RNF43, funciona regulando negativamente las vías de señalización Wnt al inducir la degradación de su receptor: Wnt Frizzled.

Estas vías de señalización están conformadas por un conjunto de proteínas que funcionan como «mensajeros intracelulares» activando diversas funciones cuando se estimula el receptor Wnt Frizzled, localizado en la membrana celular. Las vías de señalización Wnt juegan un papel crucial en la formación de tumores cuando no se regulan de la manera apropiada.

En este reciente estudio los investigadores descubrieron que para que la proteína RNF43 pueda cumplir su función inhibiendo las señales Wnt, es necesario su fosforilación, es decir, que se añada un grupo fosfato a su estructura. Este es un proceso común en las proteínas y está mediado por un tipo de enzima llamada fosfatasa CK1. La fosforilación, según este novedoso estudio, funciona como un interruptor para esta proteína, quien se activa cuando se encuentra fosforilada y se inactiva en caso contrario.

RNF43 cancer de colon wnt
La fosforilación representada por la P dentro del círculo amarillo, funciona como un interruptor para la proteína RNF43. Cuando está activada, inhibe las vías de señalización Wnt, actuando así como un supresor de tumores.

Las mutaciones asociadas al cáncer que anulan la fosforilación de la proteína RNF43, promueven la formación de tumores al abolir la función inhibidora de RNF43 en la señalización de Wnt, a su vez esta proteína mutante inhibe la transcripción de otro supresor de tumores, el gen p53.

La mutación de RNF43 coopera con otro oncogén para la formación de tumores

Las mutaciones de esta proteína, pueden sumarse con la presencia de otro oncogén llamado K-ras quien también se encuentra involucrado en muchos tipos de cánceres humanos. El oncogén K-ras promueve la proliferación celular, y así la formación de neoplasias malignas. La presencia de ambas mutaciones, tanto de RNF43 como del K-ras se asocia con una escasa supervivencia en el cáncer de colon humano.

RNF43 cancer de colon
Esquema del papel biológico de las mutaciones oncogénicas de RNF43 en la tumorigénesis de múltiples etapas. Los mutantes oncogénicos RNF43 que promueven la señalización de Wnt e inhiben la vía p53 cooperan con la activación de mutaciones Ras para completar todos los pasos de la tumorigénesis colorrectal de múltiples pasos.

Los datos del estudio sugieren que las mutaciones de RNF43 cooperan con otras mutaciones de KRAS para promover la tumorigénesis de múltiples pasos a través del eje Wnt-Ras-p53 en cánceres de colon humanos. Las mutaciones de RNF43 combinadas con mutaciones de activación en Ras tienen el potencial de cumplir no solo dos sino los tres pasos del modelo tradicional de múltiples pasos de carcinogénesis de colon.


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Cáncer de colon:

Este cáncer puede presentarse en forma de sangrado rectal, cambios en el hábito intestinal, anemia resultante de pérdida de sangre crónica y dolor abdominal; la obstrucción intestinal es común cuando el tumor está situado en el colon izquierdo y la perforación ocurre en raras ocasiones.

Dentro de los factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de colon y de recto se encuentran los modificables: obesidad, Diabetes Mellitus (DM) tipo 2, terapia de reemplazo hormonal, sedentarismo, dieta rica en carnes rojas o carne procesada, consumo de alcohol, tabaquismo, bajo consumo de frutas y vegetales; y los no modificables: edad mayor de 50 años, antecedentes familiares (cáncer, pólipos, síndrome de Lynch, adenomatosis polipoidea familiar) y antecedente personal de enfermedad inflamatoria intestinal.

Los investigadores encontraron cuando se fosforilaba la proteína RNF43, se restauraba la actividad supresora de tumores de mutantes oncogénicos extracelulares. Por lo tanto, aprovechar la fosfo-regulación de RNF43 podría ser una estrategia terapéutica potencial para tumores con mutaciones de RNF43. Esperemos que, en futuras investigaciones a partir de este descubrimiento, se puedan encontrar medicamentos más eficaces para combatir la enfermedad.


FUENTE

Tsukiyama, T., Zou, J., Kim, J. et al. A phospho-switch controls RNF43-mediated degradation of Wnt receptors to suppress tumorigenesis. Nat Commun 11, 4586 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-18257-3


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